Sekwencjonowanie całego eksomu jako narzędzie do poszukiwania genetycznych modyfikatorów klinicznego obrazu nowotworów neuroendokrynnych trzustki, w tym insulinoma, w przebiegu zespołu MEN1

05.03.2023

Anna Skalniak, Małgorzata Trofimiuk-Müldner, Agata Jabrocka-Hybel, Justyna Totoń-Żurańska, Paweł Wołkow, Alicja Hubalewska-Dydejczyk

Streszczenie:
Wprowadzenie: Mnoga gruczolakowatość wewnątrzwydzielnicza typu 1 (MEN1) jest chorobą jednogenową, wywołaną przez inaktywujące warianty w genie MEN1. Chociaż przyczyna jej rozwoju jest znana, przebieg choroby u danego pacjenta jest nieprzewidywalny i różni się nawet wśród nosicieli tego samego wariantu patogennego wywołującego chorobę. Na indywidualny fenotyp mogą wpływać czynniki genetyczne, epigenetyczne i środowiskowe. Czynniki te w większości nadal pozostają niezidentyfikowane. W naszej pracy skupiliśmy się na możliwym dziedzicznym tle genetycznym nowotworów neuroendokrynnych trzustki (pNEN) u pacjentów z MEN1 oraz w podgrupie pacjentów z insulinoma.

Materiały i metody: Przeprowadzono sekwencjonowanie całego eksomu u pacjentów z pNEN w przebiegu MEN1, z uwzględnieniem podgrupy z insulinoma. Do badań włączono zarówno rodziny, jak i osoby niespokrewnione. Wyniki sekwencjonowania porównano z grupą kontrolną, którą stanowiły osoby z MEN1, które nie rozwinęły pNEN/insulinoma. U badanych pacjentów wyłoniono geny niosące warianty genetyczne, które nie są neutralne dla kodowanego produktu genu i które nie są obecne u pacjentów z grupy kontrolnej. Interpretację wyników oparto na anotacjach funkcjonalnych i szlakach przekazu sygnału wspólnych dla wszystkich pacjentów z danym przebiegiem MEN1.

Wyniki: Badanie całego eksomu u członków rodzin i osób niespokrewnionych z i bez pNEN ujawniło szereg szlaków wspólnych dla wszystkich analizowanych przypadków z pNEN. Należały do nich szlaki kluczowe dla morfogenezy i rozwoju, regulacji wydzielania i działania insuliny oraz strukturalnej organizacji komórki. Dodatkowa analiza pacjentów z insulinoma ujawniła ponadto szlaki zaangażowane w homeostazę glukozy i lipidów oraz niekanoniczne mechanizmy regulujące dla insuliny.

Wnioski: Nasze wyniki potwierdzają istnienie szlaków, które zostały wyłonione w sposób nieoparty na wcześniejszej analizie literaturowej, i które mogą pełnić funkcję modyfikującą w MEN1, różnicując specyficzny obraz kliniczny pacjentów. Wyniki te, choć wstępne, dostarczają dowodów na zasadność prowadzenia na szeroką skalę badań uwzględniających podłoże genetyczne pacjentów z MEN1 w określaniu ich indywidualnych predyspozycji do przebiegu choroby.

Pełna treść publikacji w języku angielskim na łamach Endokrynologii Polskiej »